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隐身或者不在线

发表时间:2019-10-28 18:26

幽门螺杆菌与肾脏疾病暗藏的那些联系,你清楚吗?



汪中有静 发表在 『学术交流』 华声论坛 http://bbs.voc.com.cn/forum-42-1.html


  幽门螺杆菌(Hp)最初是1983年从慢性胃炎患者胃黏膜活检标本中分离出来的。全世界约50%的人群胃黏膜感染Hp,在一些发展中国家感染率甚至为70%左右。Hp感染发生非常普遍,最常见于有消化道症状的人群,同时受很多因素影响,与不同的流行病学分布、年龄、社会经济因素都有关。
  
  近年来逐渐发现,Hp与全身多种疾病的发病有关,如血小板减少性紫癜、冠状动脉疾病、呼吸系统疾病、缺铁性贫血、帕金森病和类风湿关节炎、荨麻疹等。最近有一些关于肾脏疾病和Hp关系的报道,本篇就该领域的最新进展作一综述。
  
  Hp与肾脏疾病关系可能的机制
  
  Hp参与的胃肠外疾病大多与免疫性疾病有关,如皮肤病、淋巴瘤、代谢综合征等。研究发现,胃黏膜Hp感染刺激炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、白细胞介素(IL) (IL-1、IL- 6、IL-8、IL-10和IL-12)、血管内皮生长因子(VEGF)等,它们会触发细胞和体液免疫系统,导致特定的免疫细胞活化,刺激中性粒细胞的趋化和活化,这些炎性介质水平的增加有可能提高肾小球滤过膜的通透性,导致白蛋白及免疫球蛋白的漏出,引起肾脏损伤。另外Hp感染可以降低维生素B和叶酸水平,增加血液中同型半胱氨酸水平而导致血管内皮损伤。Hp细胞毒素相关基因A (CagA)是Hp重要的毒力因子,cagA阳性的患者可能通过炎性反应与肾小球肾炎及蛋白尿发生联系。Hp cagA阳性的患者,生长抑素水平降低,抑制胰岛素释放,刺激胰岛素负调节蛋白引起高血糖影响血糖水平,有可能参与糖尿病并发症如糖尿病肾病的发生。Ibrahim等研究了Hp cagA与糖尿病患者胃黏膜病变及微量白蛋白尿的关系,结果发现Hp cagA阳性与十二指肠溃疡及胃溃疡的发生密切相关,并且与尿微量白蛋白尿有关。
  
  Hp与肾小球肾炎
  
  Dede等对多种病理类型的原发性肾小球肾炎患者行根除Hp治疗,并观察其对患者尿蛋白及血清白蛋白的影响,结果发现,在其纳入的33例患者中,Hp感染率76.7%,其中最多的胃镜表现是胃窦炎,占39.4%。研究发现,根除Hp可以提高慢性肾炎患者血清白蛋白水平,降低尿蛋白水平。Yoon等研究发现,膜性肾病患者Hp感染率明显高于健康对照人群,并且根除Hp联合糖皮质激素治疗可以更显著降低膜性肾病患者的尿蛋白水平。Sugimoto等研究证实,根除Hp对减少膜性肾病的蛋白尿水平有益。IgA肾病是亚洲人肾小球肾炎最常见的病理类型之一,其发病机制目前尚未阐明,Kusano等研究发现,IgA肾病的Hp感染率高于健康人群,Hp可能通过免疫炎性反应激活免疫性的抗原参与IgA肾病的发生。
  
  Hp感染与慢性肾功能衰竭
  
  慢性肾衰竭患者的Hp感染率临床研究报道不一。有研究认为慢性肾脏病患者Hp感染率与健康人群无明显差异,也有研究发现其Hp感染率略高于无肾损伤的健康人。Fabbian等对 57例慢性肾衰竭透析患者行内镜和组织学病理检查,结果发现慢性胃炎仍然是主要的胃黏膜病变,占30%,其中34%合并Hp感染。Al-Mueilo对201例尿毒症患者行内镜和组织病理检查,其中137例(68.2%)有慢性活动性胃炎,这些患者中有123例(76%) Hp感染阳性。
  
  Nakajima等研究发现,随着透析时间的延长,Hp感染率逐渐减低。而对于儿童慢性肾脏病患者,其感染率更低。提示透析可能与Hp感染有关,而不单纯是慢性。肾功能衰竭尿素增高等因素的影响。
  
  Hp感染是否作为一种危险因素参与慢性。肾衰竭的进展以及病理过程 目前仍无定论。Lin 等针对Hp与终末期肾衰竭相关因素队列研究结果显示,同时伴有糖尿病和Hp感染的人群,其发生终末期肾衰竭的风险较健康人群高20.5倍。而罹患慢性肾脏病或者冠心病的患者合并Hp感染与否,其发生终末期肾脏病 的风险有显著性差异。因此作者认为Hp感染是终末期肾衰竭的危险因素之一。Hp感染与慢性肾衰竭的多种合并症,如冠心病、代谢综合征、脑动脉硬化有关,因此Hp感染可能通过多种因素影响慢性肾衰竭的进展。Mihout等发现Hp感染与增加非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平,而ADMA是内源性一氧化氮合成酶抑制剂,可以通过增加TGF~51和胶原蛋白合成引起肾功能下降。
  
  Hp感染与糖尿病、糖尿病肾病
  
  1、Hp与糖尿病
  
  Hp感染与糖尿病的研究目前还较少,而且结果也有较大争议。Gulcelik等的研究中发现,糖尿病患者Hp感染率高于非糖尿病健康人群,原因可能是因为糖尿病患者常常合并自主神经病变,神经病变可以引起胃蠕动功能减弱,易于导致Hp在胃黏膜的定植。Jeo等研究认为,Hp感染可能增加糖尿病发病风险。Xia等的研究中未发现糖尿病患者与非糖尿病患者的Hp感染率差别,并且认为Hp感染与糖尿病的病理过程无关联,不建议常规监测及进行根除Hp治疗。不同的研究结果与不同的检测方法、研究人群的不同、流行病学、1 型和2型糖尿病等研究对象不同均有关。
  
  2、Hp与糖尿病肾病
  
  Agrawal等观察Hp感染与合并胃黏膜病变的2型糖尿病患者的研究中发现,应用碳呼气试验检测2型糖尿病的Hp感染率,Hp感染与糖尿病患者的冠心病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病密切相关。但是由于诊断糖尿病肾病的亚组患者只有22例,样本量比较少,还不能得出确切结论。Wang等针对Hp感染与糖尿病、糖尿病肾病作了Meta分析,涵盖了39项研究和2000余病例,结果显示糖尿病感染Hp的比率在60%~100%。1型和2型糖尿病的感染率有明显的差别。2型糖尿病Hp感染率的风险可达80%以上,而1型糖尿病与Hp感染的相关性并不明显。尿微量自蛋白是慢性肾脏病分期的重要标准,也是糖尿病肾病进展 的重要标志物。Tanriverd观察了93例糖尿病患者,检测Hp感染患者及无Hp感染患者的微量白蛋白尿水平,在其研究的人群中,Hp感染的糖尿病患者微量白蛋白尿水平高于无Hp感染患者[(186.7±24.2)比(131.2±11.6)]。Chung等观察了2716糖尿病患者的Hp感染与微量白蛋白尿之间的关系。按照糖尿病患者微量白蛋白尿定量水平与肌酐水平的比值将入选患者分为四组,分别为< 5μg/mg、5~13.9μg/mg、14~29.9μg/mg、>30μg/mg组,矫正了年龄、体质量指数、血清肌酐等指标以后,分析发现Hp感染与尿微量白蛋白量密切相关。
  
  3、Hp与糖尿病、糖尿病肾病关联的分子机制
  
  最近发表的Meta分析显示,IL-8基因251 T/A在十二指肠溃疡病中水平增高,但是胃癌患者水平正常。IL-1基因511 C/T与十二指肠溃疡无相关性。而不同细胞因子基因的多态性在 胃肠外疾病如糖尿病患者中的作用还不确定。但细胞因子水平增高可同时损伤胃黏膜和影响血糖水平,不论1型和2型糖尿病,有一些和慢性胃炎共同升高的炎性因子,如CRP、IL-6、TNF-α等。多项研究结果支持炎性因子通过多种途径参与糖尿病肾病的进展,包括影响肾内血流动力学,肾细胞外基质和基底膜结构改变,多种分子的表达异常,细胞坏死和凋亡,肾小球毛细血管渗透性的改变,氧化应激水平的增加等。TNF-α作为一种活跃形式的前体分子而存在于细胞中,通过TNF-α转化酶的激活将这种前体分子转化为活化形式。有两种特异的TNF-α受体,TNF-α受体1(TNFR1)是一种上皮细胞受体也被命名为p55。TNFR2是一种骨髓细胞受体(p75),还不完全了解受体确切的作用,并且它的作用也因器官类型而异。TNFR1调节免疫反应(IL-6合成)、细胞凋亡(细胞凋亡信号激酶1)和肾小球系膜细胞的核内因子KB (NF-KB)水平,在肾小球肾炎中TNFR2被认为是一种促炎介导分子。TNF-α可以改变胰岛素敏感性,抑制脂联素生产和增加其他促炎细胞因子和基因编码蛋白的表达促进动脉粥样硬化。Hp阳性者,可导致TNF-α、IL-18表达增强引发胃上皮细胞损伤。另外Hp感染可以提高血清脂蛋白水平参与动脉硬化,可能与糖尿病大血管及微血管病变有关。
  
  Hp感染与肾移植
  
  由于肾移植患者长期服用激素或免疫抑制剂,细胞和体液免疫功能受损,易于合并各种感染。但关于Hp感染与肾移植患者消化道疾病关系的研究还较少。在Hussein等的单中心研究中,其肾移植患者的Hp感染率低于健康人群,结果与透析患者相似。但是未发现Hp感染与患者消化道症状有明显的关系,因此作者不推荐在肾移植前进行常规Hp的检测和根除。有报道透析的终末期肾病患者上消化道出血风险增加,虽然在一般人群根除Hp对再次发生消化道溃疡有益但是针对终末期肾病患者的研究有限。Tseng等的前瞻性研究显示,Hp的根除可以减少终末期肾病患者消化道溃疡的发生率。但也有相反的结论,Chang和Hu对肾移植患者进行了随访11年的研究,结果发现当肾移植患者诊断为十二指肠溃疡后早期行根除Hp治疗能够减少和预防溃疡病再发率,并且作者建议在溃疡诊断后120d内进行根除Hp治疗。
  
  本研究主要针对近来有关Hp感染与肾脏疾病关系的研究报道作了综述。目前大多肾脏疾病发病机制复杂,慢性感染和炎性反应是其进展的因素之一。Hp作为一种最常见的慢性感染可能与肾脏疾病存在关联,但该领域的研究还相对较少,大多结论证据不足而且存在争议。关于Hp感染与多种肾脏疾病的病理过程如慢性肾小球肾炎、糖尿病、肾病、慢性肾衰竭等的关系和作用还有待更多的高质量的临床研究证实。

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